12 Aralık 2010 Pazar

lösemiler

LÖSEMILER:
Lösemiler çocukluk çaginin en sik görülen kanserlerini olustururlar. Bunlar pediatrik malignensilerin
%33’ünü olustururlar. Lösemilerin yüzde yetmisbesini (%75) ALL, yüzde yirmisini (%20) Akut non lenfositik lösemiler olusturur. Geri kalanlar KML ve siniflamasi güç lösemilerdir. Kronik Lenfositik Lösemi kural olarak çocuklarda görülmez.
Akut lösemiler erken myeloid veya lenfoid prekürsör neticesi olur. Bunlarin kemik iligi veya timustaki erken progeniter hücrelerin küçük bir populasyonu içinde tek bir hücrenin somatik mutasyonu ile oldugu düsünülür.
Lösemilerin genel klinik özellikleri aynidir. Çünkü tümünde de kemik iligi fonkyonlarinda ciddi bozukluklar olur. Özellikleri, tedaviye cevaplari ve prognozlari farklidir.
Etyoloji:
Iyonize Edici Radyasyon: ALL, AML, KML insidansinda Hirosimaya ve Nagazakiye atom bombasi atildiktan sonra yükselme görülmüstür. Radyasyon dozu ile lösemi frekansi arasinda lineer bir iliski bulunmustur. Lösemiler temastan yaklasik 5 yil sonra pik hizda görülürler. Radyasyon tedavisi önceleri yüksek dozlarda kullanilirdi, bunun düsünülmesiyle lösemi mortalite hizida azaldi.
Virüsler: Hayvan çalismalari bazi RNA virüslerinin, retroviruslarin lösemi ve lenfomaya sebep oldugunu göstermistir. Insanlarda bir retrovirusla T cell lösemi ortaya çikmaktadir. Buna human T cell lösemi virusu-1 (HTLV-1) denmektedir. Bir DNA virusu olan Epstein-Barr virusu ile Burrkitt lenfoma arasinda iliski gösterilmistir.
Genetik mekanizmalar: Onkogenler bir DNA sirasidir. Bunlar uygun bir hedefe uygulandiklarinda malign bir transformasyona sebep olurlar. Sellüler genom bir gen içerir, eger bu gen uygun biçimde aktive edilirse kuvvetli transforme edici özellikler gösterir. Buna proto-oncogen denir. Down ve Bloom sendromu, Fanconi anemisi gibi konstitusyonel kromozom anormalliklerinin görüldügü durumlarda lösemiler daha sik görülür.
ALL: ALL 4 yas civarinda pik-insidansini yapar. Erkeklerde kizlardan biraz daha çok görülür. Lenfoid lösemilere; immün yetmezligi olanlarda, Down sendromlularda (kromozom anomalililer) ve Ataksia-telenjektazi olanlarda daha sik rastlanir. Morfolojik görünüme göre lösemiler FAB (French-American-British) klasifikasyonu ile 3 sitolojik tipe ayrilir.
L1= Lenfoblastlar küçüktür, sitoplazmalari azdir.
L2= Daha büyük hücrelerdir, sitoplazma daha çoktur, nükleer membran düzensizdir, belirgin çekirdekcik gözlenir.
L3= Sitoplazmik vakuolizasyon vardir (L 3=B cell ALL) , homojen nükleer kromatin
Immünolojik siniflama (subtiplemesi): Hücre membrani markerlerine bakilarak ALL’nin sub tiplemesinin siniflamasi yapilir. Immünolojik siniflamaya göre lösemilerin çogunun kaynagi B hücre progenitöreleridir. %15 T hücre progenitöreleri, %1 kadar ise matür B hücresidir.
T hücrelerinin malign proliferasyonu söz konusu ise CD5, CD7 (pan T cell antijenleri) antijenlere karsi olusturulan monoklonal antikorlarla pozitif cevap alinir. Ayrica monoklonal antikorlar ile hücrelerin T cell maturasyonunun erken veya geç dönemlerinden mi köken aldiklari da arastirilir. Eger hücreler T cell degilse anti-immün globulin miyarlar kullanilarak hücreler gözden geçirilir. Hücre yüzeyinde Ig varsa bu hücre (sIg ) matür B hücresidir, sitoplazmada Ig varsa (cIg) bu pre B cell, bazilarinda sIg ve cIg yoktur ama immün globulin gen düzenlemesi vardir, bunlara early (erken) pre B cell denir. Bunlarin çogunda cALLa (comman ALL antijen) vardir ve immün assosiated antijen Ia vardir.
cALLa(-),Ia (+) tipte vardir bunlara infant tip denir.
ALL de genetik çalismalarda yapilir. Bir kisminda kromozom sayisinda artma vardir. Bunlara hiper diploidi denir. Bunlarin prognozu iyidir. Ancak Philadelfia kromozomu (+) olanlarda prognoz kötüdür. Kromozomlarda translokasyonlara bakilir.
t8:14 t11:14 t1:19 , B hücreler L3’dür, digerleri L1,2’dir.
B cell T cell pre B t : 4:11 (erken pre B)
Terminal desoksinükleotidil transferaz (TdT) aktivitesi olup olmadigina bakilir. Bu pre B ve T cell ALL’de bulunur. Biyolojik bir hücre markiri olup normal lenfositte bulunmaz ve ancak lösemik lenfositlerde bulunur. Örnegin BOS’taki lenfosit aseptik menenjit ile alakalimi dir, yoksa SSS tutulumu mu vardir ayirtedilir.
Bunlarda dissemine bir durum oldugundan stage’leme yapilmaz (tani aninda KI., KC., dalak, kan ve lenf nodlari tutulmustur.)
KLINIK: Kesin tani kemik iliginin incelenmesiyle konulur. Baslangiçtaki semptomlar non spesifiktir; istahsizlik, irritabilite, letarji vardir. Solukluk, kanamalar, ates buna eklenir. Olgularin çogu soluktur. 1/2 sinde petesi ve mukoz membranlara kanama vardir. LAP, splenomegali (2/3) vakada gözlenir. KC büyüklügü dalak büyüklügüne göre daha azdir. Hastalarin %25’inde belirgin kemik agrisi, artralji (Kemik iligi ve aklem araliginin lösemik hücrelerce tutulmasi. Kemik agrisi ayrica periostal invazyon ve subperiostal kanama nedeni ile de gelisir) görülür. CNS sebebi ile KIBAS bulgulari olabilir (lösemik menengial tutulumu). Bas agrisi ,kusma olur. Tcell lösemide siklikla mediastinal kitle olur. %66 hastada belirti ve bulgularin süresi 4 haftadan kisadir. Viral bir enfeksiyon hikayesi veya tamamen düzelmeyen exantem bulunabilir.
TANI: Kesin tani kemik iliginin incelenmesiyle konulur. Anemi vardir ve %25’inde 6gr/dl’in altinda olur. Çogu hastada trombositopeni vardir. Ancak trombosit sayisi %25’inde 100.000/mm3’ün üstünde olabilir. Nötropeni önemli bir kisminda (3000/mm3’ün altinda) görülebilir. Lökosit sayisi %50 olguda 10 binin altinda ve %20 vakada 50.000/mm3’ün üstünde olabilir. Yaymada blast hücreleri görülür. KI’nde blastik infiltrasyon görülür. Bazen hiposelüler bir durum vardir. Bu durumda KI. biopsisi yapilir. Gögüs filminde mediastinal kitle varsa T cell’dir. Mediastinel kitle olup olmadigini kontrol için PA AC grafisi çekilmelidir. Kemik grafilerinde medüller trabekülasyon, kortikal defekt, subperiostal kemik rezorbsiyonu görülür. Erken dönemde SSS tutulumu prognostik önem tasidigindan BOS’ta lösemik hücre açisindan incelenmelidir. Ürik asit seviyesine ve renal fonksiyonlara bakilir (özellikle tedaviden önce). Çogu hastada tanida jeneralize tutulum sözkonusudur. Burada kemik iligi, dolasim, dalak, KC, lenf nodu genellikle tutulmus olup stage’leme yapilmaz.
AYIRICI TANI:Kemik iligi yetmezliginin birlikte oldugu durumlarda tanida ALL düsünülmelidir. Ayirici tanida ALL düsünüldügünde tani kolay olmakla birlikte lenfadenopati+ates+konstitüsyonel semptomlari (halsizlik, istahsizlik) oldugunda tani haftalarca gecikebilir.
Nöroblastoma KI. infiltrasyonu yaparlar. KI. yetmezligi meydana Ewing sarkomu gelir. Normal K.I. arasinda dagilmis biçimde ortaya Retinoblastoma çikarlar.

Rabdomyosarkoma
Aplastik anemi K.I. hiposelüler. Malign olmayan K.I. yetmezligi.
Myelofibrozis
E.M.N. KI. Normal, Periferik yaymada Downey tipi atipik lenfositler görülür.
Myelodisplastik durumlar ve prelösemik durumlarla da ayirdedilmelidir.
TEDAVI: Standart risk kriterleri: (tani kondugu zaman)
1)- 1 yas üzeri-10 yas alti
2)- B.K.:100 000 /mm3’ün alti
3)- Mediastunum normal (gögüs grafisinde)
4)- CNS tutulumu yok
5)- Blast hücrelerin B veya T hücre özelliklerini tasimamasi Yani B hücre progenitör hücre immünofenotipine sahip olmasidir.
Tedavi 3 bölümdür.
1.Remisyon indüsiyon 4-6 hafta olup standart risk faktörlerini tasiyan ALL’li çocuklarda indüksiyon kemoterapisinin amaci kemik iliginde morfolojik olarak belirlenebilen hücre birakmamaktir.
Vinkristin 1,5 mg/m2 haftada 1, iv. (max. 2mg)
Prednizolon 40 mg /m2/gün, peroral (max.60 mg).
L-Asparajinaz 10.000 ü/m2/gün/IM
2. Intratekal tedavi (SSS profilaksisi)
Metatroksate
Kortizon (Hidro kortizon, T.C de yok oldugundan Metilprednizolon kullanilir)
Sitozin Arabinozid indüksiyon sirasinda haftada bir, sonra 2 ayda bir.
3: Idame Methotroksate + 6-Merkaptopürin
4.Güçlendirme
Vinkristin I.V 8 haftada bir.
Prednizon P.O. 28 gün 16 haftada bir.
Prognoz: %95 vaka 4 haftada remisyona girer (Standart risk ALL’de) kalan %5-10 diger 2 haftada remisyona girer. L3 kötü prognozdur. Null ALL iyi prognozludur. Testis veya CNS tutulumu olabilir. Testislerden biopsi gerekebilir, bu durumlarda izole testis tutulumu tedavisi uygulanir. cALLa yoksa kötü prognozdur. SSS proflaksisi (intratekalkemoterapi+kraniyal radyoterapi) tedavisi almayan hastalarin %50’den fazlasinda SSS relapsi görülür. Çünkü verilen ilaçlarin BOS’a geçisi kötüdür. T cell hücreli hastalar standart risk tedavisi alirlarsa 3-4 yil içinde çogu hastada relaps gelisir. Daha yogun çoklu ilaç tedavisinde ise %50’nin üzerinde hastada uzun süreli remisyon saglanir. Matür B hücre özelligi tasiyan (L3 morfolojisi ve sIg (+) ise prognoz kötüdür.
AML (ANLL=Akut nonlenfositik lösemi) tipleri
Mo= Büyük, agranüler blast, L2 ALL’ye benzer.
M1= Myeloblastik maturasyon yok.
M2= Myeloblastik kismi maturasyon.
M3= Hipergranüler promyelositik -az yaygin.
M4= Myelomonositik
M5= Monositik.
M6= Eritrolökemi-nadir.
M7= Megakaryositik-az yaygin.
KML: Adult form
Kronik faz
Blast krizi
Juvenil form
Konjenital lösemi
AML (ANLL): Insidanslari yas ile artar ve ileri yastaki çocuklarda siktir, kiz/erkek orani esittir. Fanconi ve Bloom, Kostmann sendromunda, Diamond-Blackfan anemisinde ve Trizom 21’li vakalarda siktir. M3’te DIC ve kanama riski yüksektir. Kromozom 15 ile 17 arasinda genetik materyal translokasyonu vardir. Füzyon gen olusur. Alfa retinoik asit reseptörü kodlar. Alfa retinoik asit remiyonu indükler. Klinik hastalik süresi kisadir (6 haftadan azdir) ve %50 böyledir. Ama 12 aydan uzunda olabilir. Yorgunluk ve rekkürren enfeksiyonlar sik görülür. Sonra solukluk, ates, aktif kanama, kemik agrisi, GIS distrezi, ciddi enfexionlar tabloya eklenir.
ANLL’de gingival sislik siktir (ALL’de yok). Parotis bezi sisebilir. Hepatosplenomegali vardir, LAP olur. Kemik agrisi ALL’den daha azdir. Eklem agrisi gelisebilir. Koloroma lösemik hücrelerin olusturdugu kitledir. Koloroma en sik retroorbital ve epidural yerlesmekle birlikte herhangi bir yerde meydana gelebilir ve M2’de siktir ve burada kromozom 8 ile 21 arasinda translokasyon olusur) denen lokalize tümör kitlesi olabilir. Propitozis, santral tutuluma ait diger belirtiler, ileri yastaki kizlarda menoraji olur. M4’te kromozom 16’da genetik materyalde inkersion vardir.
TANI: En az %30 blast hücresi KI’nde bulunmalidir. Myeloblast ve myelomonoblast tipi sik olup M0-1-2-4-5 % 80 grubu olusturur. Anemi ve trombositopeni siklikla bulunur. Hb:5-10 gr/dl ‘dir. K.I.’nde kromozom analizi M3 te koagulasyon çalismasi yapilmalidir.
AYIRICI TANI: ALL gibi, ANLL’de de folik asit ve vit.B12 eksikligini taklit eden megaloblastik özellikler kemik iliginde görülebilir. Bazen progresif kemik iligi yetmezligi periyodu bulunur. Myelodisplastik sendrom: Kemik iliginde blast sayisi azdir. Displastik özellikler görülür. Megaloblastozis dikkat çeker. Trizomi 8; kromozom 5veya 7’de tam veya kismi delasyon vardir (Bu sekonder MDS ve sek. AML’de özellikle siktir). MDS’de blast hücrelerinin orani azdir ve tani teyid edilemez. KI. hücrelerinde aneuploid karyotip bulunabilir. Bu durumda kemoterapi ile progresif kemik iligi seyri hizlanir. Kromozom 5 ve 7’de veya her ikisinde anormallikler olabilir. Juvenil Kr. myeloid lösemi ayirici tanida düsünülmelidir. Pheiledelfia kromozomu bulunmaz. HbF artmistir, Lökositozis olur (monositozis seklinde).
Histokimyasal boyalar: ANLL’de peroksidaz (+)’tir. Sudan black (+)’tir. PAS pozitifligi diffüz sekildedir. Monoblastik lösemide Esteraz (+)’tir.
TEDAVI: Ara-C, Daunorubicin (IV) ve IT. tedavi.
KML: Adult tipte: Ph1+’tir. Bu (9; 22) (q34; q11) translokasyondur. Lösemilerin %3’üdür. En çok 10-12 yas arasinda görülür. Radyasyona maruz kalan çocuklarda sik görülür. Patoloji: Farklilasmis myeloid hücreler kanda ve kemik iliginde artmistir. Splenomegali vardir. Serumda B12, eritrositlerde fötal Hb artmistir. Lökosit alkalen fosfataz aktivitesi yoktur. Ph1 olmadanda klinik sendrom olabilir.
TANI: BK: 100 000’nin üzerindedir. Eosinofilia, bazofilia görülebilir. K.I. hiperselülerdir. Megakaryositler artmis olabilir. Platelet sayisi artabilir. Anemi olabilir veya olmayabilir.
TEDAVI: Bk: 100 000 ‘nin altinda tutulmalidir, Hidroksiürea (Litaril), Busulfan (Myleran), Dalak çok büyük ise dalak radyasyonu, Bazilari interferona cevap verir. Terminal fazda kanda myeloblastlar artar. Blast krizi olur. Anemi,trombositopeni gelisir. Tanidan itibaren ortalama yasam süresi 3 yildir.
Juvenil kronik myelositik lösemi:
Yas;2 yas altindadir. BK artmistir, özellikle monositik seri tutulur. Splenomegali, kutenoz belirtiler vardir. Serum B12 artmistir. Lökosit alkalen fosfataz azalmistir. Ph1 kromozom yoktur. Growth faktöre anormal bir hassasiyet gösterir. Myeloproliferatif bozukluklardan olup granülopoiezisin inefektif regülasyonu söz konusudur.
KONJENITAL LÖSEMI: Yenidogan periyodunda görülür. Myelositik morfoloji gösterir. Kutanöz infiltrasyonlarla gelir. Hemoraji, beyaz küre sayisinda artis dikkat çeker.

Hiç yorum yok:

Yorum Gönder