12 Aralık 2010 Pazar

hem sentezi ve hemoglobin

 

HEM SENTEZİ

Porfirinlerin ve hem biyokimyasının bilinmesi vücuttaki hemoproteinlerin değişik fonksiyonlarını (oksijen taşınması, elektron transferi, ilaç metabolizması vb) anlamada temel oluşturur.
Porfirinler, 4 pirol halkasının oluşturduğu halkasal bileşiklerdir. Porfirinlerin karakteristik bir özelliği, pirol
halkalarının azot atomlarına bağlanan metal iyonları ile kompleks oluşturmasıdır. Örneğin, hemoglobindeki demirli-porfirin olan hem, bitkilerde fotosentezden sorumlu olan ve içinde demir yerine magnezyum taşıyan klorofil. Metalloporfirinler (Metal + porfirin) biyolojik olaylarda önemli görevleri olan bir çok bileşiği oluşturmak üzere proteinlere bağlanırlar :
¨      Hemoglobin
¨      Miyoglobin
¨      Sitokromlar
¨      Katalaz
¨      Triptofan pirrolaz




Dört pirol halkasının metenil köprüleriyle bağlanmasıyla PORFİNler oluşur. Doğada bulunan porfirinler, porfin çekirdeğindeki hidrojenlerin yerine (pirol halkasında koyu yazılmış olan hidrojenler) çeşitli yan grupların (asetil, propil, metil, vinil) bağlanmasıyla oluşurlar.

Porfirinlerdeki yan grupların dizilimi simetrik olduğu takdirde Tip I; asimetrik olduğu takdirde Tip III izomerleri oluşur. Tip III izomerleri en fazla bulunan ve önemli olan (çünkü hem’in yapısını oluşturur) tiptir.

Hem proteinlerinin turnoveri oldukça hızlıdır. Örneğin, her gün normal olarak yıkıma uğrayan hemoglobin miktarını yerine koymak için yaklaşık 5-6 gram kadar hemoglobin sentez edilir. Hem biyosentezi tüm nükleuslu hücrelerde gerçekleşebilmekteyse de başlıca sentez yeri kemik iliği (eritrosit yapımı için hemoglobin sentezlenir) ve karaciğerdir (özellikle sitokrom P450 sentezi için). Proeritroblastlar hemoglobin sentezinin büyük bir kısmını gerçekleştirirler; retikülositlerin hemoglobin sentez etme kapasiteleri oldukça düşmüştür. Matür eritrositler ise hemoglobin sentez etmek yeteneğinden yoksundur (mitokondri içermezler).


HEM SENTEZİNİN BASAMAKLARI


   Süksinil CoA + Glisin



 

                        ALA sentaz
                       

             D- ALA
                       
                        ALA Dehidrataz

        Porfobilinojen



 

                        Porfobilinojen Deaminaz (Üroporfirinojen I Sentaz)


     Lineer tetrapirol (Hidroksimetil bilan)








 

                                                                             Spontan
                        Üroporfirinojen III
                        Kosentaz                                                              Üroporfirinojen I
   
      Üroporfirinojen III



 

                                                                                                    Koproporfirinojen I
                        Üroporfirinojen Dekarboksilaz

      Koproporfirinojen III



 


                        Koproporfirinojen Oksidaz

           Protoporfirinojen IX



 


                        Protoporfirinojen Oksidaz

         Protoporfirin IX



 


                        Ferroşelataz (Hem sentaz)

                  HEM







HEMOGLOBİN


Hem proteinleri
¨      Oksijen bağlama ve taşımada (miyoglobin, hemoglobin)
¨      Elektron taşınmasında (sitokromlar)
¨      Fotosentezde (klorofil)
¨      Enzim olarak görev alırlar.

Hemoglobinin yapı ve fonksiyonlarının anlaşılabilmesi için miyoglobinin yapısının bilinmesi önemlidir.

Miyoglobin:
Hem + globin (152 amino asit); MW: yaklaşık 17.000 olan globüler bir proteindir. Globin zincirindeki amino asitlerin (aa) yaklaşık %75’i 8 adet alfa-heliks yapısı içinde yer alır (A’ dan H’ye kadar ad verilir). Her bir heliks 7 ile 21 aa içerir. Her bir aa, içinde bulunduğu heliksi temsil eden bir harf ve aa’in N terminalden uzaklığını belirten bir numara ile söylenir (örn: His F8, F heliksindeki 8. aa’i temsil eder ve onun histidin olduğunu belirtir).

Miyoglobin çizgili kaslarda (iskelet, kalp) bulunur ve oksijen deposu olarak işlev görür. Miyoglobinin HEM kısmı E ve F helikslerinin arasında yer alır. Bu bölgede (cep) non-polar aa’ler yer alır (istisna: proksimal ve distal histidin). HEM’deki demir atomu 6 koordinasyon bağı yapar: 4 tanesi pirol halkasındaki azotlarla, 1 tanesi His F8 (Proksimal histidin) ile ve 1 tanesi oksijen molekülü ile. His E7 (Distal histidin) ise oksijen molekülünün bağlanmasını stabilize eder, direkt olarak bağ yapmaz.

Neden miyoglobin oksijen taşıyıcı bir protein olarak uygun değildir de, oksijen depolayıcı bir protein olarak iş görür?
CEVAP: Oksijen saturasyon (disosiasyon) eğrisi incelendiğinde görülecektir.
Oksijen saturasyon (disosiasyon) eğrisi: Oksijen kısmi basıncı (PO2) ve oksijen taşıyan hemoproteinlere (miyoglobin veya hemoglobin) bağlı oksijen miktarı (yüzde saturasyon) arasındaki ilişki grafik olarak ifade edildiğinde bu eğriye denir. Miyoglinin oksijen saturasyon eğrisi HİPERBOLİK, hemoglobininki ise SİGMOİDAL’dir.
Akciğerlerdeki kapiller yatağın PO2’si 100 mmHg olduğuna göre, miyoglobin akciğerlerde oksijeni etkin olarak bağlayabilir. Ancak venöz kanın PO2’si 40 mmHg ve aktif olarak kasılan bir kasınki ise 20 mmHg kadardır. Miyoglobin, kendisine bağlı oksijenin büyük kısmını 20 mmHg’da dahi veremeyeceğinden, akciğerlerden periferik dokulara oksijen taşınmasında etkin bir araç olamaz.


P50 =  Oksijen bağlanma bölgelerinin yarısının doyurulması için gerekli olan pO2 değeridir.

Tablo 1: Gazların kısmi basınçları (mmHg ve kPa olarak)


GAZ

ATMOSFERDE

AKCİĞER ALVEOLLERİNDE

mmHg
kPa
mmHg
kPa
O2
159
21.2
100
13.3
N2
601
80.1
573
76.4
CO2
0.2
0.027
40
5.33
H2O
0
0
47
6.27
TOPLAM
760
101
760
101
Not: 1 mmHg = 1 torr = 0.133 kilopascal (kPa)


HEMOGLOBİN’in iki temel işlevi:
1.      Oksijenin solunum organından periferik dokulara taşınması
2.      Karbondioksit ve protonların atılımı için periferik dokulardan solunum organına taşınması

Hemoglobin tetramerik bir proteindir: 4 HEM + 4 GLOBİN (Yetişkin Hb’inde 2 alfa-2 beta)
Hemoglobinin kuarterner yapısı, ona miyoglobinde bulunmayan çarpıcı özellikler verir.

¨      Hemoglobin tetrameri 4 adet oksijen molekülü bağlar ve oksijen saturasyon eğrisi sigmoidaldir.
¨      Hemoglobine oksijenin bağlanması aynı tetramer üzerinde başka O2 molekülünün bulunup bulunmamasına bağlı olarak değişiklik gösterir. Bir monomere O2 bağlı ise, ardı sıra başka O2 atomlarının diğer monomerlere bağlanması kolaylaşır: Pozitif kooperativite
Deoksijene veya kısmen oksijenlenmiş Hb’in kuarterner yapısı T (Tense-Taut-Gergin), ve oksijenlenmiş Hb’in yapısı da R (Relaks-Gevşek) hali olarak adlandırılır. T halinin substrat afinitesi daha düşüktür.
¨      Oksijen dokulara verildiğinde Hb karbondioksiti (4 adet) direkt olarak bağlayabilir (Karbamino bileşiği şeklinde). Kanda taşınan karbondioksitin yaklaşık %15’i bu şekilde taşınır. Karbondioksit Hb’in T halini stabilize eder.
¨      Kaybedilen her 4 molekül oksijen yerine Hb 2 proton bağlayabilir (Hb’in tamponlama etkisi). Protonlar deoksihemoglobindeki beta-globin zincirlerindeki terminal histidin aa’inin imidazol azotuna bağlanırlar.

Protonların artması (pH’ın düşmesi)
pCO2’in artması                                          Hb’in O2 olan ilgisini azaltır (Bohr etkisi)

¨      Hb için bir başka allosterik effektör 2,3-bifosfogliserattır. 1 molekül 2,3-BPG deoksi hemoglobinde beta-globin zincirleri arasında pozitif yükçe zengin bölgeye bağlanır. Hb2in oksijene olan ilgisini azaltır.


HEMOGLOBİNOPATİLER

Hemoglobin molekülü (Hb A) 4 polipeptid zinciri içerir: 2 alfa, 2 beta (a2b2). a zincirleri 141, b zincirleri 146 aa içerir. Alfa veya beta zincirlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar, hemoglobinin biyolojik fonksiyonunu etkileyebilir. Biyolojik fonksiyonun değiştiği durumlara hemoglobinopati denir.

İnsan globin zincirlerinin kodlandığı genler:

Alfa-benzeri genler    

Beta-benzeri genler

Tablo 2 : Normal insan hemoglobinleri


Hb tipi
Tetramerik yapı
Adult (Yetişkin)
Yenidoğan

Adult

Hb A
Hb A2

a2b2 (2 alfa, 2 beta)
a2d2 (2 alfa, 2 delta)

% 95-98
% 2-3

% 20-30
% 0.2

Fetal

Hb F

a2g2 (2 alfa, 2 gama)

<% 1

% 80

Embriyonik

Gower 1
Gower 2
Hb Portland

z2e2 (2 zeta, 2 epsilon)
a2e2 (2 alfa, 2 epsilon)
z2g2 (2 zeta, 2 epsilon)

0
0
0

0
0
0

                                                         

Hiç yorum yok:

Yorum Gönder