12 Aralık 2010 Pazar

ateroskleroz

ATEROSKLEROZ BİYOKİMYASI
 Ateroskleroz elastik arterlerin (aorta, karotis, iliak vb.) ve orta genişlikte müsküler arterlerin (koroner, popliteal arterler) hastalığıdır, nadiren küçük arterler de tutulur. Arter duvarlarının kalınlaşıp elastikliğini kaybettiği arter
hastalıklarından bir grubunu oluşturur. Arteriosklerozis arterlerin sertleşmesi anlamında kullanılan genel ifadedir. Arteriolosklerozis ise küçük arterlerin ve arteriollerin proliferasyonu ve hyalin birikimiyle karakterize lezyonları ve müsküler arterlerin kalsifikasyonuyla seyreden Mönckeberg Medial Kalsifiye Sklerozisini içermektedir.
            Ateroskleroz lezyonunun damarın travmaya verdiği cevaba benzerlik göstermesinden esinlenen Ross ve Glomset adlı araştırmacılar 1976 yılında “hasara yanıt” (“response to injury”) hipotezini öne sürmüşlerdir.
            Ateroskleroz plakları odaksaldır, devamlılık göstermez. Oysa hiperlipidemi, hipertansiyon, sigara içimi, diabet gibi pek çok risk faktörü yaygın sistemik bozukluklardır ve tüm arterleri etkilemeleri beklenir. Bu da yerel etkenlerin de önemli olduğunu göstermektedir. Arterlerin dallanma yerleri gibi “shear stresin” az olduğu bölgelerde LDL gibi çeşitli kan molekülleri lümen yüzeyi ile daha fazla ilişki içinde bulunurlar. Bu da lipoproteinlerin, özellikle hiperlipidemi durumunda endotelden daha fazla geçişine ve endotel altında lipid birikimine neden olabilir. Homosistein düzeylerinin yüksek olmasının da endoteli hasarladığı gösterilmiştir.
            Yaygın olarak kabul görmese de aterosklerozun selim tümörlere benzer şekilde kontrolsüz düz kas hücre proliferasyonuna bağlı olduğu hipotezi de öne sürülmüştür.
            Genetik olarak tek enzim veya reseptör eksiklikleri bulunan çeşitli “knockout” farelerin çoğaltılması ile yakın zamanda ateroskleroz oluşum mekanizmasının anlaşılmasında ilerlemeler kaydedilmiştir.
            Deneysel hayvan çalışmalarında kolesterol yüksekliği vb. aterojenik uyarı ile gözlenen ilk değişiklik, endotel altına lipid birikimi ve endotel yüzeyinde lökosit adezyon moleküllerinin ekspresyonun başlamasıdır. Plazmada LDL düzeyleri arttığında yüksek miktarlarda LDL endoteli geçerek intimaya ulaşır. Bu oluşum endotel geçirgenliğinin fazla olduğu arterlerin dallanma bölgelerinde daha da aşırı olur. Bu bölgede dolaşımın olmaması nedeniyle LDL’nin temizlenmesi daha güçtür ve hızlı bir şekilde birikim olduğu görülür. Matriksde bulunan proteoglikanların LDL’e ilgileri vardır ve bu LDL’nin bağlanması ve birikmesi ile sonuçlanır.
             İntimada LDL, agregasyon, oksidasyon ve LDL-içeriğinin yıkımı gibi bir seri değişime uğrar. Bu olasılıkla doku makrofajlarınca salınan oksijen radikallerinin LDL’e saldırısıyla gerçekleşir. LDL oksidasyona uğrayınca lizofosfotidilkolin gibi çeşitli modifiye lipidler açığa çıkar. Bu gibi modifiye lipidler endotel hücrelerini aktive eden sinyal molekülleri olarak etki gösterirler ve monositler ve T-lenfositleri için reseptör olan lökosit adezyon molekülü, damar hücresi adezyon molekülü-1 (VCAM-1) gibi proteinlerin ekspresyonuna neden olurlar.
            Şimokinler (kemotaktik sitokinler) makrofajlar, endotel hücreleri ve düz kas hücrelerince yapılır. Yapımlarının lipit birikimi ve oksidasyonuyla uyarıldığı düşünülmektedir. Okside kolesterolün şimokin salınımına yol açan kompleman aktivitesini de uyardığı gösterilmiştir. Bu uyarılar sonuçta mononükleer hücrelerin endoteli geçerek intimaya gelmesini uyarırlar.
            İntimaya geçen monositler makrofajlara dönüşürler. Bunu aktive damar hücrelerinden salınan monosit koloni uyarıcı faktör (M-CSF) sağlar. Bu basamak patofizyoloji açısından oldukça kritiktir, çünkü M-CSF-eksik, fareler hiperkolesterolemik de olsalar veya genetik olarak ateroskleroza eğilimli de olsalar bunlarda ateroskleroz gelişmemektedir.
            Makrofajlar aterosklerotik lezyonun oluşmasında baş role sahiptirler. Okside lipoproteinleri içlerine alırler, içlerinde kolesterol birikir ve aterosklerozun tipik hücresi olan lipitle-dolu köpük hücrelerine dönüşürler. Nobel Tıp Ödülünü bu konuda çalışmalarıyla kazanan Brown vw Goldstein makrofajların normal LDL’i sınırlı miktarda aldığını, oysa modifiye LDL’i çöpçü (“scavenger”) reseptörleri aracılığıyla aşırı miktarda aldıklarını göstermişlerdir. Makrofaj içine alınan kolesterol önce yıkılır, sonra tekrar esteleştirilir ve yağ damlacıkları halinde depolanır. Bu, makrofaj köpük hücresine dönüşünceye kadar devam eder. Yağlı çizgilenme, köpük hücrelerinin T-hücreleri ve serbest kolesterol ile sağlam endotel altında birikmesi ile oluşur.
            SR-A, SR-B1, MARCO, CD36 gibi çöpçü reseptörler bilinmektedir. Bunlar makrofaj kolesterol esterleri ile dolana kadar okside-LDL alımını sürdürler. Çöpçü reseptörler sitokinler ve başka metabolik faktörlerce kontrol edilirler. Bu da dikkatleri yağlı inflamatuar/immun olaylara çekmektedir.  
            T-hücreleri de makrofajlar gibi arter intimasına geçerler. Plakta bulunan başlıca T-hücreleri CD4+T hücreleridir. Makrofjlar antijen parçalarını MHC klas II molekülleri vasıtasıyla T hücrelerine sunarlar ve sonuçta  hücre içi sinyal üretimi gerçekleşir. Otokrin büyüme faktörleri, DNA yapımı, T-hücrelerinde bölünme, sitokin salınımı gibi çeşitli etkiler gözlenir.             Yapılan çalışmalarda T-hücrelerinin okside-LDL’i tanıdıkları ve LDL’nin oksidasyonla bir otoantijene dönüştüğü öne sürülmüştür. İnsan vehayvan ateroskleroz plaklarında okside-LDL’e karşı oluşmuş antikorlar gösterilmiştir.
            T-hücre sitokinleri makrofajları, endotel ve düz kas hücrelerini aktive eder; aynı zamanda inflamasyon baskılanırken fibrozis oluşumu uyarılabilir. Farklı T-hücre tipleri farklı sitokinler salarak değişik yanıtlara neden olabilir. İnsan plaklarında başlıca Th tip1 bulunur ve makrofaj uyarımı ve inflamasyona neden olur. En önemli Th tip1 sitokini g-interferondur, endotel hücrelerinde adezyon molekül ekspresyonunu, prokoagülan aktiviteyi uyarır, düz kas hücrelerinin aktin ve kolajen yapımını baskılar, damar duvarında hücre bölünmesini uyarır. g-interferon makrofaj uyarılmasında en önemli sitokindir. Makrofajların fagositozunu arttırır, tümör nekrozis faktör-a (TNF-a), interlökin-1 gibi sitokinlerin, proteolitik enzimlerin, toksik oksijen ve NO radikallerinin salınımını uyarır. TNF-a prokoagülan aktiviteyi uyararak endotel yüzeyindeki fibrinolitik-antifibrinolitik aktivite arasındaki dengeyi değiştirir. Bütün bu etkiler ateroskleroz oluşumunu uyarır. g-interferon transplantasyon sonrası gelişen aterosklerotik lezyonlarda en etkili olan sitokindir.
            Bazı hücre yüzey faktörleri de ateroskleroz gelişiminde rol oynayabilir. Örneğin, CD40 makrofajlar, B-hücreleri ve damar hücrelerinde bulunan bir reseptördür. Uyarılması immun aktivasyona yol açar. Ateroskleroz lezyonunda olması hızlandırıcı bir etken olarak kabul edilmektedir.
            Yağlı çizgilenmelerin klinik açıdan anlamı yoktur, pek çoğu kendiliğinden geriler. Fakat bazıları fibröz plaklar haline dönüşür. Düz kas hücreleri endotel altına göç ederler, bölünür ve matriks üretirler. Sonuçta “fibröz kep” olarak adlandırılan, lipidle dolu çekirdeği endotel yüzeyinden ayıran lezyon oluşur. Fibröz kep oluşumunu uyaran faktörlerin düz kas hücrelerini uyarmak suretiyle etki gösterdikleri  ve bunların lokal faktörler olduğu düşünülmektedir.  Fibroblast büyüme faktörü (FGF), trombosit kökenli büyüme faktörü (PDGF) gibi çeşitli moleküller düz kas hücre proliferasyonunu uyarmaktadır. PDGF düz kas hücreleri için kemotaktik bir ajandır. Makrofajlar ve trombositler PDGF’nin önemli kaynaklarıdır ve bunların PDGF slınımı T-hücreleri ve damar hücrelerince salınan sitokinlerce sağlanır. Yağlı çizgilenmeden fibröz kepe dönüşümde hemodinamik stres ve/veya inflamatuar aktivitenin makrofaj ve/veya trombositlerden PDGF salınımıyla olabileceğidir.

Hiç yorum yok:

Yorum Gönder